“以渐冻症为例，我们在原位神经再生领域研究了七八年，仅猴子实验就投入几百万元人民币，后续还要开展临床试验，研发成本极高。”神曦生物创始人兼董事长、暨南大学大脑修复中心主任陈功在接受《每日经济新闻》记者专访时坦言，投资人觉得“还要烧上亿元、等三四年”，不如追二级市场快钱。
陈功的学术生涯始终围绕“大脑修复”展开。2019年底，他放弃美国终身教职回国，以灵长类动物实验为突破口，推动原创性的大脑原位神经再生技术走向临床。然而，回国之后在灵长类模型制备方面的研究进展并不顺利，遇到的问题也远比陈功团队想象的多。
陈功说其曾向蔡磊承诺：“我们一定要在猴子渐冻症模型上看到非常明确的疗效，才敢在患者身上使用。现在我真的不敢，没想到光做猴子模型，我们就做了五年。”
回国创业，灵长类资源是国内研发“独特优势”
从宾夕法尼亚州立大学讲席教授到神曦生物创始人，这种身份的切换对陈功来说并不容易。
“我从没想过自己当CEO（首席执行官）、董事长，创业初期就找了辉瑞前副总裁担任第一任董事长，诺华前副总裁担任第二任董事长，团队核心成员多有药企资深经验。”陈功向《每日经济新闻》记者表示，教授创业的核心竞争力在于“科学判断”，他很清楚自己的短板。
“商业化能力、工艺开发、质量控制这些都是我的外行领域，只能靠学习和团队弥补。”陈功笑称，自己会通过AI（人工智能）工具、行业交流快速补课：“人要不断学习，才能跟上公司发展节奏。比如药品上市后是自建渠道还是合作，我肯定会选择合作，因为这更符合我们核心能力定位。”
2019年底回国，陈功看中的是国内灵长类研究资源。“国外做灵长类实验要求高、成本高、资源少。”陈功向《每日经济新闻》记者解释称，“国内丰富的猴子资源能让我们快速推进灵长类实验，这是国外无法比拟的优势。回国后，我们在猴子AD（阿尔茨海默症）、脑中风、胶质瘤上都取得了突破，这为临床研究奠定了关键基础”。
“胶质瘤是罕见病，中国患者约10万人，其中四级胶质母细胞瘤恶性程度最高，患者从初诊到死亡的中位生存期仅14.6个月，复发率几乎100%，是全球绝症。”陈功向记者表示，团队的治疗思路独辟蹊径：“不针对特定靶点，直接作用于肿瘤细胞，用AAV载体将转录因子递送到肿瘤细胞核，抑制其分裂增殖，要么让它转分化成神经元，要么让它死亡。”
2024年，神曦生物实施了全球首例恶性胶质瘤NeuroD1基因治疗，目前已完成11例患者入组。“安全性很好，有效性也超出预期。”陈功语气中难掩欣慰，“有3位患者生存期超过一年，总生存期数据优于日本获批的胶质瘤溶瘤病毒药物，全球首例患者已存活超过17个月，而这类患者二次手术后通常仅能活半年多。”他透露，相关临床结果已投稿至国际会议，即将全球公布。
在阿尔茨海默症领域，陈功团队选择挑战“被全球放弃”的重度患者，目前已完成3例重度AD患者治疗。陈功告诉《每日经济新闻》记者，虽然目前仅能观察到“患者家属感觉交流更顺畅”的初步变化，但他相信技术潜力：“原位神经再生需要2至3个月形成神经元，半年到一年才能修复损伤的神经环路，时间越长效果越明显，我们不会放弃这些患者。”
脑中风领域的临床研究也已启动。“目前，市面上的脑中风药物仅针对急性期，患者发病1至2个月后就无药可治。”陈功向记者表示，团队已开启脑中风原位神经再生探索性临床研究，“招募患者标准为发病2个月到1年内，目前正在筛选入组，这也是全球首例脑中风原位神经再生临床研究”。
值得注意的是，AD和脑中风的临床进展都建立在灵长类实验的基础上。“回国五年多，我们‘牺牲’了100多只猴子做实验，光渐冻症模型就做了20多只。”陈功语气沉重却坚定，“小鼠和人大脑差异太大，剂量、免疫反应都无法对标，只有猴子实验数据才能填补从小鼠到人的鸿沟，这是对患者负责，也是我们敢上临床的底气。”
从1%到千万级，神经再生效率或还有提效路径
陈功另一个备受外界关注的研究领域是渐冻症的治疗。
“2022年，蔡磊也曾到暨南大学访问过我们，我给自己设了一个非常高的标准。”陈功介绍称，其曾向蔡磊承诺，“我们一定要在猴子渐冻症模型上看到非常明确疗效，才敢在患者身上使用，现在我真的不敢。但是没有想到光做猴子模型，我们就做了五年。”
“渐冻症核心问题是运动神经元死亡导致运动功能障碍。”针对运动神经元死亡这一渐冻症根本病因，陈功尝试“就地取材”，利用脊髓、大脑内源的胶质细胞实现原位转分化，进而再生运动神经元，以此达成治疗渐冻症的目的。
陈功指出，其团队选用包括NeuroD1（神经分化因子1）在内的不同转录因子开展研究，在小鼠脊髓中已清晰观察到部分运动神经元再生。
陈功坦言，回国后的五年里，其团队启动了猴子渐冻症模型研究，共开展两批实验，每批使用十几只猴子，累计投入近30只猴子，耗资几百万元，但研究尚未成功。
“团队在猴子模型构建中面临的具体问题远超预期。”陈功解释称，首先是模型稳定性极差，实验中每批十几只猴子，通过在其脊髓、大脑内过表达毒性蛋白的方式诱导模型后，最终仅有两三只能表现出类似渐冻症的症状，大部分猴子始终无明显症状；其次是病理结果难以统一，即便对猴子的大脑、脊髓进行取材检测，也会发现部分猴子存在运动神经元死亡，部分则无相关病理表现，这种差异使得后续无法清晰区分治疗效果，给研究推进造成极大阻碍。
尽管猴子渐冻症模型研究面临“耗时耗力、成功率低、稳定性差”等多重困难，陈功强调，“我个人觉得还是值得去做，目前自己仍在带领博士生、硕士生继续推进这项研究。”
谈及目前正在研究的原位神经再生技术，陈功坦言，传统干细胞疗法的低效率让他开始思考新方向。
“最初我也做干细胞移植，把100万个神经干细胞移植到小鼠脑子里，三个月后仅存活1万个神经元，1%的转化效率实在太低了。”陈功介绍称，大脑中有860亿个神经元，还有上千亿个胶质细胞，每个神经元周围都有胶质细胞。神经元死一个少一个，不可分裂再生，但胶质细胞可以分裂再生，这是取之不尽的内在细胞源泉。
基于这一认知，陈功的团队成功筛选出神经转录因子NeuroD1，开启了大脑原位神经再生技术的研发。“我们把NeuroD1打到胶质细胞中，能让胶质细胞原位转分化成神经元。这项技术的核心在于‘内源性’，利用大脑自身细胞实现再生，无需外源细胞移植。”
与传统干细胞疗法相比，该技术拥有三大显著优势。其一，无免疫排斥风险。“再生的神经元来自大脑自身胶质细胞，不存在外源细胞入侵的问题，一旦形成功能性连接就能长期存活。”其二，成本与工艺更优。干细胞需要体外培养、克隆、冻存、运输活细胞，成本高且难度大；新技术可以将单个患者的治疗成本降到三万元人民币左右。其三，转化效率高。“小鼠实验中，干细胞疗法神经元产出以万级计，而我们的技术在猴子大脑中能实现千万级神经元再生。”
目前，该技术已形成大平台属性。“无论是大脑、脊髓还是眼睛，只要有神经元死亡，周围的胶质细胞就会被激活，理论上都能通过该技术实现神经再生。”陈功表示，不过，该技术仍需突破“精准定位”难题：“不同脑区、不同疾病对应的神经元发育转录因子不同，需要针对具体病症筛选、测试适配的转录因子，还要在灵长类动物中验证，这是一个系统性工程。”
商业化困境，从实验室到市场“最后一公里”
尽管技术和临床进展显著，但陈功坦言，生物医药企业尤其是罕见病药物研发企业，正面临严峻的商业化困境。“目前罕见病基因治疗领域遇到一个突出问题：很多药物研发出来了，但商业化前景不明朗，企业赚不到钱就活不下去，即便药物有效，也难以惠及患者。”陈功向记者表示，美国已有不少专注罕见病药物研发的企业因盈利困难陷入困境，中国市场同样面临类似挑战。
罕见病药物研发的高成本和低市场需求是核心矛盾。“以渐冻症为例，我们在这一领域研究了七八年，仅猴子实验就投入几百万元人民币，后续还要开展临床试验，研发成本极高。但渐冻症患者数量相对较少，即便药物成功上市，定价过高患者难以承受，定价过低企业又无法收回成本。”陈功透露，神曦生物目前每年研发投入达几千万元，累计已投入数亿元，“每天都在烧钱，却还没有稳定的收入来源，这是很多专注罕见病药物研发企业的共同处境”。
除了成本和市场规模问题，政策支持和支付体系也尚未完善。当下，神曦生物仍面临两大核心挑战，资金与“全球首例”的不确定性。“现在是资本寒冬，一级市场对创新药研发仍持谨慎态度。”陈功向记者表示，“但我们市场潜力巨大，脑中风、阿尔茨海默症等全球患者上亿，是几千亿美元的市场，短期投入能换来长期回报。”
陈功以神曦生物经历举例，目前，团队在胶质瘤治疗领域已有11例患者入组，安全性和有效性数据良好，总体生存期超过现有日本获批药物，但与国内外药企的BD（商务拓展）合作谈判还要持续较长时间。
“很多人以为做BD合作很容易，只要技术好就有企业主动找上门，但实际情况是，对方首先考虑的是合作能给他们带来什么收益。”陈功向记者坦言，“以前当教授时，觉得技术突破了就会有源源不断的资金进来，现在才明白，企业要寻求合作，必须让合作方看到明确的盈利前景，否则没人愿意投入资金或者BD合作。”
面对商业化困境，陈功创新性地提出“常见病与罕见病并驾齐驱”的双轨发展策略，试图通过常见病药物的市场收益，反哺罕见病药物研发，实现企业可持续发展。
“神曦生物从成立之初就明确了这一策略，我们在制定研发管线时，就坚持罕见病和常见病同步推进。”陈功向记者介绍称，公司的研发管线中，001项目是脑卒中（常见病），002是亨廷顿舞蹈症（罕见病），003是渐冻症（罕见病），同时阿尔茨海默症（常见病）也是重点研发方向（用的也是001产品），“哪里有神经元死亡，我们就针对哪里的胶质细胞开展转分化研究，既覆盖市场需求大的常见病，也不放弃有迫切临床需求的罕见病”。
陈功表示，常见病药物研发能为企业带来稳定的现金流。“以AD和脑卒中为例，中国AD患者约1600万，脑卒中患者约1300万，市场规模巨大。如果我们的AAV（腺相关病毒）基因治疗药物定价在30万元至40万元人民币，对于中等收入群体以上患者来说是可以接受的。”他测算道，“如果每年能有1万名AD或脑卒中患者接受治疗，按40万元定价计算，年收入就能达到40亿元，足够支撑企业的研发投入和正常运营。”
“我们做常见病药物研发，不是为了放弃罕见病，而是为了更好地推进罕见病治疗研究。”陈功向记者强调，在BD合作方面也调整了策略，强调“知己知彼”和“换位思考”。“我们不再盲目地与大药企谈合作，而是先研究对方的研发管线和战略方向，找到双方的契合点。比如胶质瘤领域，大药企兴趣不大，我们就重点与中等规模、专注肿瘤领域的药企接触；脑卒中领域，国内药企需求更迫切，我们就优先拓展国内合作。”
面对挑战，陈功也制定下清晰的发展路径：2026年底争取拿到临床批件并启动一期临床，2027年完成一期临床、推进二期临床并达成BD合作，2028年提交港股上市申请。
“上市前，我们要靠BD合作产生的现金流和临床进展支撑估值。”陈功向记者强调，“我们的目标不是‘赚快钱’，而是做出能真正治疗神经疾病的药物，让患者告别‘无药可治’的困境，这是我们坚持下去的最大动力。”
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