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SMARTEST重磅结果——早期 T2DM，二甲双胍依旧稳居一线。
在早期2型糖尿病（T2DM）的管理中，严格的血糖控制可显著降低糖尿病微血管病变的发生风险[1]，二甲双胍凭借确切的降糖疗效、不增加体重、低血糖风险低以及良好的药物经济性，长期稳居口服降糖药一线治疗地位，迄今仍未被新型药物所撼动。
同时，治疗方案的既定疗效能否在真实世界中转化为远期获益，很大程度上取决于患者能否长期坚持用药。在影响T2DM患者用药依从性的诸多因素中，药物不良反应与耐受性问题是临床常见、且可干预的因素之一。近日，在2026年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，SMARTEST研究一经发布便引发广泛关注。作为首个在无确诊心肾疾病的早期T2DM患者中，头对头比较钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）与二甲双胍一线治疗的随机对照试验，该研究除了为两类药物的疗效对比提供循证依据之外，更从安全性、耐受性以及用药依从性等现实维度，为临床重新思考早期T2DM的药物选择带来重要启示。本文特邀北京医院潘琦教授进行介绍和点评。
疗效之外的较量
SMARTEST提示二甲双胍与SGLT2i安全性差异
SMARTEST研究共纳入2072名病程小于4年，无确诊心血管及肾脏基础疾病，年龄不低于18 岁，体重指数（BMI）在18.5～45 kg/m²之间，未接受过降糖治疗或仅接受过口服降糖药单药治疗的早期T2DM受试者，将其随机分配至达格列净组（10 mg 每日一次，n=1029）与二甲双胍（每日1000-3000 mg个体化剂量滴定，n=1043），平均随访3.8年[2]。
研究主要复合终点定义为从随机化至首次发生全因死亡、主要不良心血管事件或微血管病变的时间；安全性终点包含严重不良事件、预设重点关注严重不良事件以及导致停药的不良事件[2]。
研究结果显示，主要复合终点共发生846起事件，达格列净组425例（占本组41.3%），二甲双胍组421例（占本组40.4%），校正后风险比（HR）1.04，95% CI 0.90-1.18，P=0.61，为阴性结果[2]，提示在无基础心肾疾病的早期T2DM人群中，达格列净在预防T2DM大血管并发症、微血管并发症以及全因死亡方面并不优于二甲双胍。
在安全性方面，两组整体严重不良事件发生率相近[2]：达格列净组全部严重不良事件发生率18.2%，二甲双胍组19.8%，各器官系统严重不良事件分布无显著性差异，两组均未出现非预期严重不良反应。但在导致停药的不良事件这一反映真实耐受性的关键指标上，两组差异较为突出：达格列净组停药率为9.5%，二甲双胍组为4.9%，SGLT2i组因不良反应停药的比例接近二甲双胍组的两倍[2]。
进一步拆解停药相关不良事件可见，达格列净组的停药事件主要集中在感染相关不良反应：特定感染与寄生虫病发生率2.7%，二甲双胍组为0；泌尿生殖系统疾病发生率2.6%，二甲双胍组为0.1%；而二甲双胍组的突出不良反应集中在消化道（图1）[2]。
图1 SMARTEST研究中导致停药的不良事件汇总
事实上，这并非是达格列净单个药物的问题，而是整个SGLT2i无法逃避的机制“类效应”。盘点SGLT2i各大经典心肾结局研究数据，上述风险在各类人群中均呈现出高度一致：在EMPA-REG OUTCOME研究[3]中，对于心血管高危的T2DM患者，恩格列净组女性与男性生殖道感染率分别为10.0%和5.0%（安慰剂组分别为2.6%和1.5%，P均<0.001）；在CANVAS项目研究[4]中，对于心血管高危的T2DM患者，卡格列净组女性生殖道真菌感染发生率为68.8例/千患者年（安慰剂组为17.5例/千患者年，P＜0.001），男性生殖道感染发生率为34.9例/千患者年（安慰剂组为10.8例/千患者年，P＜0.001）；在CREDENCE研究[5]中，针对合并慢性肾脏病的T2DM人群，卡格列净组生殖道真菌感染风险同样高达安慰剂的3倍以上（2.27% vs 0.59%）。此类不良事件可能影响患者长期治疗的依从性，SMARTEST研究中泌尿生殖系统疾病2.6% vs. 0.1%的停药差距，凸显了这一亟待重视的现实挑战，并提示临床，在SGLT2i的临床应用中，需充分权衡尿糖排泄带来的获益与泌尿生殖系统感染的风险，实现获益与风险的平衡。
回归决策本质
早期T2DM患者，二甲双胍仍是更稳妥的一线选择
潘琦教授：
对于早期T2DM，治疗的核心目标不仅是短期实现糖化血红蛋白（HbA1c）达标，更要实现长期持续的代谢管理，延缓微血管、大血管并发症的发生发展。用药依从性是把循证证据转化为患者真实临床获益的基础，而药物耐受性则是保障长期用药依从性的先决条件。早期T2DM患者往往无明显多饮、多食、多尿等典型症状，疾病感知程度较低，本身坚持长期服药的主观动力就偏弱；一旦出现难以忍受的药物不良反应，极易出现自行减药、擅自停药的行为，造成治疗中断，最终带来血糖波动、HbA1c不达标，进一步升高远期并发症风险。
SMARTEST研究为我们理解一线降糖药物的安全性与耐受性提供了重要的循证参考。该研究中， 相较于二甲双胍组，SGLT2i组因不良反应停药的比例高出近一倍，泌尿生殖系统疾病、特定感染事件与寄生虫病发生率占据因不良反应停药的“半壁江山”，而二甲双胍组上述事件发生率处于极低水平，安全性与耐受性更占优势。结合主要疗效未显示达格列净优于二甲双胍的阴性结果，可以认为：在仅以高血糖为主要问题、尚未出现明确动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭或慢性肾脏病证据的早期T2DM人群中，并无充分循证支持以SGLT2i常规替代二甲双胍作为初始一线治疗；二甲双胍在保证疗效的基础上，总体停药更少、感染类安全事件更少，作为长期治疗方案或更为稳妥。
此外，对于无法耐受胃肠道不良反应的患者，可考虑更换为二甲双胍缓释剂型。一项纳入13项RCT，共计3 039例T2DM患者的Meta分析[6]显示，与二甲双胍普通速释剂型相比，缓释剂型可使恶心/呕吐相对风险降低39%（RR=0.61，95%CI 0.43-0.85，P=0.004）、消化不良相对风险降低53%（RR=0.47，95%CI 0.30-0.74，P=0.0009）、胀气相对风险降低65%（RR=0.35，95%CI 0.17-0.69，P=0.002）；亚组分析显示，在50岁以下T2DM患者中，缓释剂型还可使腹泻相对风险降低79%（RR=0.21，95%CI 0.08-0.54，P=0.001）。同时，二甲双胍缓释剂型的降糖效力与普通速释制剂基本相当[7]，治疗满意度更高[8]。对于存在胃肠道敏感、既往使用普通剂型出现明显消化道不耐受的早期T2DM患者，优先选用缓释剂型，能够显著改善用药耐受性，减少因消化道不适造成的停药，为这一类患者提供更为适配的长期治疗选择，也有助于提升整体用药持续性。
结合 SMARTEST的整体证据来看，对于不合并心肾高危因素的早期T2DM患者，不能直接照搬高危人群证据将SGLT2i普遍作为首选。T2DM一线药物选择需要综合权衡疗效、安全性、不良反应风险，结合患者的个体耐受情况、个人意愿综合决策。充分预判不同药物的不良反应，提前做好剂型优化、患者教育，规避可干预的耐受风险，才能够真正保障早期T2DM患者长期治疗的依从性，落实长期代谢管理目标。
结语
SMARTEST作为首个头对头比较SGLT2i与二甲双胍用于无心肾合并症早期T2DM的随机对照研究，打破了将高危人群心肾保护证据简单外推至早期T2DM人群的认知误区。该研究提示，对于仅存在高血糖、尚未发生心肾靶器官损害的早期T2DM，二甲双胍仍是疗效可靠、耐受性整体更优的一线治疗选择。在临床实践中，不必盲目追逐新型降糖药物，应立足循证证据，兼顾疗效、安全性与患者耐受，重视剂型优化与用药宣教，以保障长期用药依从性，最终实现早期T2DM并发症的综合防控。
专家简介
潘琦
国家老年医学中心 北京医院内分泌科主任
医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师
中华医学会糖尿病学分会常委兼秘书长
中华医学会骨质疏松与骨矿盐分会委员
中国老年保健研究会老年骨质疏松分会秘书长
北京医学会糖尿病分会候任主任委员
“四大慢病”国家科技重大专项首席项目负责人
主持国家省部级课题九项，参与多项国家重大攻关课题、国家自然科学基金等项目
国内外核心期刊发表论文180余篇
《Diabetes Care中文版》《中华医学杂志》《中华内科杂志》《中华老年医学杂志》《中华糖尿病杂志》《中华全科医学杂志》《中国医学前沿》《中国糖尿病杂志》《中国心血管病杂志》编委
参考文献：
[1]中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中华糖尿病杂志,2025,17(1):16-139.
[2]Johan Sundstrom, Jan W. Eriksson, Louise Bennet,et al.Results of the SMARTEST trial.EASD 2026.
[3]Zinman B, Wanner C, Lachin J M, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes[J]. New england journal of medicine, 2015, 373(22): 2117-2128.
[4]Sarraju A, Spencer-Bonilla G, Rodriguez F, et al. Canagliflozin and cardiovascular outcomes in Type 2 diabetes[J]. Future Cardiology, 2021, 17(1): 39-48.
[5]Rossing P, Caramori M L, Chan J C N, et al. KDIGO 2022 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease[J]. Kidney international, 2022, 102(5): S1-S127.
[6]周月,孔姿莉,王翔,等.二甲双胍缓释片与普通片对2型糖尿病患者胃肠道副作用的风险比较:Meta分析[J].中华糖尿病杂志,2019,11(1):32-39.
[7]Mohamed S. Metformin: Diverse molecular mechanisms, gastrointestinal effects and overcoming intolerance in type 2 Diabetes Mellitus: A review[J]. Medicine, 2024, 103(43): e40221.
[8]Alshadfan H, Mirghani H, Alrasheed T, et al. Comparative effectiveness of immediate-release and extended-release metformin on gastrointestinal tolerability, quality of life, and treatment satisfaction: A prospective cohort study[J]. Medicine, 2026, 105(3): e46320.
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